Ağır astımın tedavisi sık araştırılan ve özellikle son yıllarda biyolojik ajan tedavilerinin kullanımıyla sıklıkla üzerinde durulan bir konu haline gelmiştir. Bu kapsamda biyolojik tedaviler ile biyolojik dışı tedaviler çalışılmıştır.
Ağır astım tedavisinde tiotropiumun geri dönüşümsüz hava yolu obstrüksiyonu olan astımlı hastalarda astım semptomları ve akciğer fonksiyonu üzerine etkisinin değerlendirildiği 2016 yılında yayınlanan gerçek yaşam verilerinin sunulduğu Abadoğlu ve ark.’nın çalışmasında 64 ağır astımlı hastada tedaviye tiotropium eklenmesinin, acil servis ziyaret sayısı ve hastaneye yatış sayısı yüzdelerini önemli ölçüde iyileştirdiği gösterilmiştir (1).
Bu kapsamda; ilk çalışmalar ülkemizde ilk ruhsatlanan tedavi ürünü olan biyolojik ajan Omalizumab ile ilgilidir. Daha sonraki yıllarda Anti_IL5 tedavi olan Mepolizumab ile de çalışmalar yürütülmüştür.
Bavbek ve ark. 2010’da kendi merkezlerinde takip ettikleri 18 erişkin ağır alerjik astımlı hastada gerçek yaşam koşullarında omalizumab tedavisinin klinik ve fonksiyonel etkililiği, ve yan etkilerini araştırmışlardır (2) (Tablo 1). 1 yıllık omalizumab tedavisi sonunda sistemik steroid dozunda %83, diğer astım ilaçları sayısında %28, atak sayısında %93, acil başvurularında %95 ve hastane yatışlarında %86 azalmayla birlikte astım kontrol testi puanlarında %94 artış saptarken FEV1 değerlerinde anlamlı bir düzelme olmadığını bildirmişlerdir. Bu sonuçlar ile omalizumab’ın ağır alerjik astımlı hastalarda gerçek yaşam koşullarında da etkili ve güvenilir olduğu sonucuna varmışlardır (2).
Bir diğer gerçek yaşam verisi olarak Özgür ve ark. ağır alerjik astımlı hastalarda uzun süreli omalizumab tedavisini değerlendirmiş ve ortalama 40 ay takip edilen 26 ağır astım tanılı hastada omalizumab tedavisinin uzun dönemde iyi tolere edildiği ve akciğer fonksiyonlarında iyileşme, alevlenme sayısında azalma, AKT’de iyileşme sağladığı saptanmıştır (3).
Tat ve ark.’nın çalışmasında kontrolsuz astımlı yaşlı hastalarda omalizumab tedavisinin etkili olduğu ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir (4). Gemicioglu ve ark. tarafından 2016 yılında yayınlanan çalışmada omalizumab ile tedavi edilen alerjik astım hastaları ile kesintisiz oral steroidle tedavi edilen alerjik olmayan astım hastalarının beş yıllık takip sonuçları karşılaştırılmıştır (5). Alerjik ağır astım hastalarında tedaviye omalizumab eklenmesi ile astım kontrolunde iyileşme sağlandığı sonucuna varılmıştır (5).
Omalizumabın etkileri üzerine yapılan bir diğer çalışma ise yine 2018 yılında Uzer ve ark. tarafından yayınlanmış ve ağır astımlı omalizumab alan hastalarda tedavi öncesine göre omalizumab tedavisi sonrasında depresyon ve anksiyete ölçeklerinde anlamlı düzelme görülmüştür (6). Bu konudaki yayınları detaylarına Tablo 1’den ulaşılabilir.
Atayık ve ark. retrospektif olarak verilerini inceledikleri omalizumab alan 61 nonatopik ağır astımlı hastada omalizumabın ağır atopik astımlı hastalarda elde edilen klinik faydaya benzer bir fayda sağladığını göstermişlerdir (8) (Tablo 2). Ediger ve ark. tarafından yapılan çalışmada omalizumab ile, non-atopik astımlılarda semptom skorunda, acil servise başvuru ve hospitalizasyon sayısında anlamlı iyileşme saptanmış ve sonuçlar alerjik astım hastalarındakine benzer bulunmuştur. Ancak FEV1’de anlamlı düzelme ve oral steroid dozlarında anlamlı azalma sadece atopik hastalarında izlenmiştir. Bu çalışma ile omalizumabın non-atopik astımdaki etkinliği desteklenmiştir (9). Çelebi Sözener ve ark. tarafından 2018 yılında yayınlanan çalışmada Atayık ve ark.’nın çalışmasındakine benzer şekilde omalizumabın alerjik olmayan astım üzerindeki etkinliği araştırılmış ve 13 hastanın retrospektif incelenmesi sonucunda omalizumabın alerjik olmayan astımda da etkinliğinin olduğu belirlenmiştir (10). Bu konudaki yayınları detaylarına Tablo 2’den ulaşılabilir.
Yalçın ve ark. tarafından 2012 yılında yayınlanan makalede ağır persistan alerjik astımı olan hastalarda toplam antioksidan kapasite, hidrojen peroksit, malondialdehit ve toplam nitrik oksit konsantrasyonları ve omalizumab tedavisi arasındaki ilişki araştırılmıştır (11). Çalışmanın sonucunda ağır alerjik astım hastalarında omalizumab tedavisinin etkinliğini izlemek için toplam antioksidan kapasite, hidrojen peroksit, malondialdehit ve toplam nitrik oksit konsantrasyonlarının yeni belirteçler olabileceği belirtilmiştir (11) (Tablo 3). Yine Yalçın ve ark tarafından aynı yıl yayınlanan başka bir çalışmada ağır persistan alerjik astımı olan hastalarda serumda çözünür TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) seviyeleri ve bunun omalizumab tedavisi ile ilişkisi araştırılmış ve omalizumab tedavisi sonrasında çözünebilir TRAIL düzeylerinin düştüğü gösterilmiştir (12). Aynı ekip tarafından aynı yıl yayınlanan diğer bir çalışmada ise ağır persistan alerjik astım hastalarında anti-IgE tedavisi ile IL-8, IL-10, TGF-β ve GCSF seviyelerinde artış olduğu gösterilmiş ancak bu artış ile FEV1/FVC arasında korelasyon bulunmamıştır (13).
Aynı araştırmacının 2014 yılında yayınlanan diğer bir çalışmasında ağır alerjik astımlı hastalarda omalizumab tedavisi ile D-dimer seviyelerinde azalma olduğu gösterilmiştir (14). Aynı yazarın 2013’teki bir çalışmasında ise ağır astımlı hastalarda anti-IgE tedavisine başlandıktan sonra fraksiyonel ekshale nitrik oksit konsantrasyonları ve serum sTRAIL, sCD200, D-dimer, ECP, total IgE, IL-1 band Hs-CRP düzeylerinde azalma, CXCL8, 25(OH)D düzeylerinde ise artma izlenmiştir (15).
Ulusal dergilerde yayınlanan çalışmalara bakıldığında ise Önür ve ark.’nın 2017’deki çalışmasında omalizumab uygulanan 15 ağır astımlı hastanın tedavi öncesi ve sonrası değerleri ile 25 kişilik kontrol grubunun değerleri karşılaştırılmış; ve tedavi sonrasında 25(OH)D düzeyleri ve solunum fonksiyonlarının anlamlı olarak arttığı ve total IgE, homosistein, eozinofilik katyonik protein (ECP), FeNO ve sCD200 düzeylerinin ise anlamlı olarak azaldığı belirlenmiştir (16). Yine aynı araştırmacının 2012’de yayınlanan başka bir çalışmasında ise ağır astım hastalarında seruloplazmin düzeyleri ile hs-CRP’nin korele olduğu gösterilmiş ve inflamasyon indikatörü olarak kullanabileceği belirtilmiştir (17). Bu konudaki yayınları detaylarına Tablo 3’ten ulaşılabilir.
Çelebi Sözener ve ark. ağır astımı da içeren bir hastalık olan eozinofilik granulamatöz polianjitis (EGPA)’de omalizumabın etkinliği araştırmış ve bazı EGPA hastalarında astım alevlenmelerini ve oral steroid ihtiyacını azaltmak için omalizumab tedavisinin de tedavi seçenekleri arasına alınabileceğini göstermiştir (18) (Tablo 4).
Ünal ve ark. ABPA’lı olup 4. basamak astım tedavisine yanıt vermeyen 5 hastaya omalizumab tedavisi başlamışlar ve bu hastalarda etkili bir tedavi seçeneği olduğunu göstermişlerdir (19).Bu konudaki yayınları detaylarına Tablo 4’ten ulaşılabilir.
Omalizumabın kesilmesi veya ara verilmesi süreci üzerindeki tartışmalar sürerken Arslan ve ark. tarafından en az 5 yıl omalizumab tedavisi alarak tedavi sonlandırılan tam yanıtlı hastalardaki omalizumab etkisinin devam etme süresi araştırılmıştır (20). Hastaların büyük çoğunluğunda omalizumabın etkisinin kesildikten sonra da devam ettiği belirlenmiş ve daha yüksek total IgE değerlerinin tekrar tedavi ihtiyacı gelişmesinde prediktif olabileceği ileri sürülmüştür (Tablo 5). Aynı yıl, Çakmak ve ark. tarafından omalizumaba verilen yanıtlardaki farklar değerlendirilmiş ve yüksek kan eozinofil düzeyleri, nazal polipli kronik rinosinüzit ve tedavi öncesi düşük akciğer kapasitesinin ağır astımda omalizumab yanıtını etkileyebilecek faktörler olduğu gösterilmiştir (21). Bulut ve ark. ağır astımlı hastalarda omalizumabın serum PAPP-A, IGFBP-4, and IGF-1 düzeyleri üzerine etkisini değerlendiren çalışmalarını 2018’de yayınlamışlardır (22). Sonuç olarak, öncelikli olarak PAPP-A düzeyinin ağır astımda havayolu remodellingini predikte etmede ve aynı zamanda tedavi yanıtını değerlendirmede kullanılabilecek bir biyobelirteç olabileceği belirtilmiştir (22). Bir yandan ağır astımdaki gelişmeler sürerken, diğer yandan hasta uyumsuzluğu gibi tedavi yanıtını değiştiren klinik sorunlar ortaya çıkmıştır. Omalizumab alan ağır astım hastalarındaki koruyucu tedaviye uyumsuzluk Erdoğan ve ark tarafından incelenerek 2020’de yayınlanmıştır. Yirmi dokuz hastayı içeren bu gözlemde ağır astım tanısı olan hastaların bilgi ve motivasyon seviyeleri yüksek olmasına rağmen omalizumab tedavisi sonrasında koruyucu inhaler tedaviye uyumlarının azaldığı gösterilmiştir (23).Bu konudaki yayınların detayına Tablo 5’ ten ulaşılabilir.
Yalçın ve ark tarafindan ağır persistan astımı olan hastalarda omalizumab tedavisinin yaşam kalitesi üzerine etkisi ve yan etkilerinin araştırıldığı 2013 yılında yayınlanan çalışmada takip sırasında 19 ağır astımlı hastadan birinde trombositopeni, diğerinde parazitoz saptandığı için omalizumab tedavisi alan hastalara tam kan sayımı takibi önerilmiştir (24) (Tablo 6).
Bir diğer merak konusu olan omalizumabın gebe astımlılarda kullanımını değerlendiren çalışma Gemicioğlu ve ark tarafından 2021 yılında yayınlamıştır (25). Çalışmada çok merkezli olarak, omalizumab tedavisi alan 20 gebe ve onların 23 çocuğu retrospektif olarak incelenmiş ve herhangi bir konjenital anomaliye rastlanmamıştır (25).
Tat ve ark. ağır alerjik astımlı omalizumab alan 54 hastada omalizumab tedavisinin uzun dönem etkinliği ve güvenliğini incelemişlerdir. Hastaların ortalama 34,8±20,2 (ay±SS) ay omalizumab aldığı bu çalışmada hastaların %46,3’de iyi, %42,6’da kısmi kontrol sağlanırken, %11,1’de astımın kontrol altına alınamadığı saptanmıştır. Gerçek yaşam koşullarında kontrolsüz alerjik astımda omalizumabın etkin ve tolere edilen bir tedavi modalitesi olduğu sonucuna varılmıştır (26).
Başlılar ve ark.’nın çalışmasında en az 12 ay süreyle omalizumab tedavisi alan (çalışma grubu= 73) ve almayan (kontrol=95) orta ve ağır astımlı yetişkin hastalardan oluşan çalışma grubunda omalizumab kullanımının tromboembolizm gelişimi ve periferik kan trombosit sayısındaki değişiklik ile ilişkili olup olmadığını değerlendirmiştir. Kontrollerin hiçbirinde, çalışma grubunun ikisinde (%2,7) tromboembolizm (p=0,187) gelişmiştir. Omalizumab tedavisi sonrası sporadik tromboemboli gelişen olgular olmasına rağmen, tromboembolizm riskinde anlamlı artış gözlenmemiştir (27).Bu konudaki yayınları detaylarına Tablo 6’dan ulaşılabilir.
Biyolojik ajanların zamanla sık kullanılmaya başlanması maliyet etkinlik çalışmalarını beraberinde getirmiştir. Bavbek ve ark. tarafından 2021’de yayınlanan, Türkiye’de ağır astımın ekonomik yükünü inceleyen çok merkezli çalışmada, ağır astım tedavisinde ana maliyetin ilaç/ekipman olmak üzere hospitalizasyon/girişim ve komorbiditeler olarak ekonomik bir yükü olduğu ortaya konulmuştur (28) (Tablo 7).
Omalizumab ilişkili çalışmalara ek olarak Tugay ve ark. tarafından yapılan gerçek yaşam prospektif maliyet etkinlik çalışması sonucunda standart tedaviye ek olarak kullanılan omalizumab tedavisinin maliyet etkinliği kanıtlanmıştır (29).
Ateş ve ark. omalizumab tedavisi sırasında 16. hafta, 1. yıl ve 3. yıl kontrolleri yapılan ağır alerjik astımlı 22 yetişkin hastada maliyet analizi yapmışlardır. Hasta başına aylık tedavi maliyetinin, 16. hafta, 1. yıl ve 3. yılda tedavi öncesi dönemle karşılaştırıldığında daha yüksek olduğunu belirlemişlerdir. Omalizumabla astım alevlenme sıklığı, acile başvuruları, hastaneye yatışlar ve sistemik kortikosteroid alan hasta sayısında anlamlı düşüş görülmüştür. Omalizumab tedavisinin klinik olarak etkili olduğunu maliyeti arttırmasına rağmen acil durum ve hastane maliyetlerini azalttığını belirlemişlerdir (30). Bu konudaki yayınları detaylarına Tablo 7’den ulaşılabilir.
Mepolizumab ülkemize yakın tarihte ruhsatlandığı için değerlendirmenin yapıldığı dönemde daha az klinik veri mevcuttur.
Bu kapsamda Yılmaz ve ark. nazal polipli kronik rinosinüziti olan oral steroid bağımlı ağır astım hastalarında mepolizumabın etkinliğini araştırdıkları çalışmayı 2020’de yayınlamışlardır (Tablo 8). On altı hastayı içeren bu çalışmada tedavinin 24. haftasında %40 hastada oral kortikosteroid kesilmiş. OKS dozunda azalmaya rağmen astım alevlenme sayısında azalma gözlenmiştir. Ayrıca AKT skorlarında ve Kronik rinosinüzit numerik analog skalasında azalma izlenmiştir. Bu hasta grubunda yapılan ilk gerçek yaşam çalışması olan araştırmada mepolizumabın ağır astımın bu fenotipinde etkili olduğu gösterilmiştir (31).
Mepolizumab ilişkili Can Bostan ve ark. tarafından yapılan gerçek yaşam çalışmasında ise, EGPA hastalarında, ağır astım tedavi dozunda kullanılan mepolizumab tedavisi ile SNOT-22 skorunda 6. ayda anlamlı düşüş gözlenmiştir. SNOT-22'nin nazal ve uyku ile ilgili alanlarında ilk 6 ayda anlamlı iyileşme görülürken, otolojik ve emosyonel alanlarda ancak 12. ayda iyileşme görülmüştür. Kan eozinofil sayılarında 6. ayda ve oral steroid dozunda 12.ayda anlamlı azalma saptanmış ve 6. ayda AKT skorlarında anlamlı iyileşme saptanmıştır. Bu çalışma mepolizumanbın EGPA hastalarında klinik parametrelerde belirgin düzelmeler ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (32).
Mepolizumab tedavi yanıtının incelendiği bir çalışmada bazal eozinofil düzeyi, eozinofil/lenfosit oranı ve FEV1 mepolizumaba yanıtı predikte etmede anlamlı faktörler olarak gösterilmiştir (33). Bahçecioğlu ve ark. mepolizumab ile tedavi edilen 83 ağır eozinofilik astımlıda yaptıkları reteospektif değerlendirmede mepolizumabın güvenliğini belirlemeyi amaçlamışlar ve gerçek hayatta iyi tolere edildiğini göstermişlerdir (34).Bu konudaki yayınları detaylarına Tablo 8’den ulaşılabilir.