Fraksiyone Nitrik Oksit (FeNO), astımda hava yolu inflamasyonu varlığını ve derecesini belirlemek ya da tedavi başarısını izlemek için yararlı testlerden biridir (1-6). Ülkemizde de astımlı hastalarda 2000 yılından günümüze kadar FeNO düzeyleri ile ilgili çalışmalar yapılmıştır. 2002 yılında yapılan çalışmada, ATD kriterlerine göre astım tanısı konulmuş 118 hastada, ortalama FeNO düzeyleri, hafif intermittanlarda 10.1±2.4 ppb, hafif persistanlarda 14.3±1.4 ppb, orta şiddette persistanlarda 13.2±1.7 ppb ve ağır persistan astımlılarda ise 28±7.4 ppb olarak saptanmıştır. FeNO düzeyinin ağır persistan astımlı hastalarda anlamlı derecede yüksek olduğu görülmüştür. Astım süresi ile FeNO düzeyleri arasında anlamlı düzeyde pozitif korelasyon saptanmıştır. FeNO düzeyinin astımlı hastalarda sigara kullanımı, hastalık süresi ve şiddeti gibi faktörlerden etkilenen ve inflamasyonu yansıtan bir parametre olduğu belirtilmiştir (1).
2003 yılında yapılan, FeNO'nun bronşiyal biyopsi örneklerinde doğrudan hava yolu inflamasyonu ve solunum fonksiyon testi (SFT) ile korelasyonunu değerlendiren çalışmaya ATD Kılavuzuna göre astım tanı kriterlerini karşılayan, hafif-orta astımlı 14 hasta dahil edilmiştir. SFT, kan eozinofil sayısı ve FeNO seviyeleri arasında korelasyon saptanmamıştır. PC20 ile FeNO arasında negatif bir korelasyon saptanmıştır. Bronş biyopsilerindeki toplam inflamatuar hücre sayısı ile FeNO seviyeleri arasında zayıf bir pozitif korelasyon bulunmuştur. FeNO düzeylerinin hava yollarındaki artmış aktif inflamatuar hücre sayısını yansıttığı ve epitelyal deskomasyon ile negatif korelasyonun, NO sentezinde epitelin rolünü düşündürdüğü öne sürülmüştür (2).
2006 yılında yapılan çalışmada, astımda FeNO düzeyinin hastalığın tanısındaki yeri, şiddetiyle ilişkisi ve tedavi sonrası oluşan değişiklikler araştırılmıştır. ATD tanı kriterlerine göre astım tanısı konulan 45 hasta ile sigara içmeyen 58 sağlıklı kontrol grubu olarak dâhil edilmiştir. Astım grubunda tedavi öncesi ölçülen FeNO düzeyi (21.6 ± 4.6 ppb), kontrol grubundaki sağlıklı kişilerden (7.7 ± 1.8 ppb) anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. FeNO düzeyi ile atopi arasında bir ilişki bulunmamıştır. Ayrıca, orta persistan astım grubunda FeNO düzeyi (23.2 ± 4.8 ppb) hem hafif persistan astım (19.6 ± 3.4 ppb) hem de kontrol grubundan (7.7 ± 1.8 ppb) anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (3).
2012 yılında yapılan bir diğer çalışmada, astım eşlik eden ya da etmeyen AR ve alerjik olmayan rinitte (NAR), FeNO seviyelerinin yanı sıra yüksek FeNO'ya katkıda bulunan faktörlerin karşılaştırılması amaçlanmış. Atopiden bağımsız olarak, rinit ve eşlik eden astım varlığının FeNO'da artışa neden olduğu gösterilmiş ve astım eşlik etmeyen NAR’ın hava yolu inflamasyonu için anlamlı bir risk faktörü olmadığı savunulmuştur (4).
2014 yılında yapılan bir çalışmada, farklı astım fenotiplerinde FeNO'nun doğru kullanımını belirlemek için astım kontrol testi (AKT), FEV1 ve FeNO arasındaki korelasyon; alerji, komorbidite, obezite, yaş, sigara içme durumu ve şiddeti açısından değerlendirilmiştir. Kombine tedavi alan 416 astımlı hastada FeNO, DPT pozitif ve negatif olan, AR’i olan ve olmayan ve alerjik konjunktiviti olan ve olmayan hastalarda farklı saptanmıştır. Sadece acile atak ile başvuru yapan hastalarda FeNO değeri anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. AKT skoru 20 ve üzerinde olan ve FeNO değeri 35 ppb'nin üzerinde olan hastaların acile başvuru yapma oranı %22,9, FeNO değeri 35 ppb'nin altında olan hastaların ise %6,5 olarak saptanmıştır. Sonuç olarak Alerji ve alerjik komorbiditeler FeNO düzeylerinde artışa neden olabilir. ERV öyküsü olan hastalarda, AKT skoru 20'den büyük veya ona eşit olmasına rağmen, belirgin şekilde daha yüksek FeNO düzeyleri olduğu savunulmuştur (5).
Son olarak 2021 yılında yapılan bir çalışmada ise, yanlış astım tanısını önlemek, FeNO prediktif değerini tespit etmek ve astımı dışlamak için diğer klinik indeksleri de değerlendirmek amaçlanmıştır. Çalışmaya astımı düşündüren solunum semptomları (öksürük, hırıltı, nefes darlığı, göğüste sıkışma) tarifleyen ancak normal spirometrik değerleri ve negatif reversibilite testleri olan, FeNO ve Metakolin provokasyon testi (MchBPT) yapılmış 51 hasta dahil edilmiştir. Ondokuz hastaya (%37.25) bronş hiperreaktivitesi ile birlikte astım tanısı konulmuştur. Pozitif MchBPT tahmininde FeNO için en iyi tanısal kestirim değerini 14 ppb ve kan eozinofilini 150/μl olarak ortaya çıkarmıştır. Bu iki endeks, pozitif BHR'nin tek bağımsız belirteçleridir ve eos>150/μl ile FeNO>14ppb birlikteliği %100 negatif öngörü değeriyle %100 özgüllük göstermiştir. FeNO ile kan eozinofil sayısı kombinasyonunun bir dışlama testi olarak kullanılması önerilmiştir (6).
Astımda standart tanı testlerinin yanı sıra bazı biyobelirteçlerin tanı, tedavi izlemi ve hastalık şiddeti ile korele olabileceği ülkemizde yapılan çeşitli çalışmalarla kanıtlanmıştır (1-18).
2000 yılında hafif astım ve alerjik rinitli olgularda nazal lavajda yapılan çalışmada eozinofilik katyonik protein, triptaz değerleri araştırılmış ve bunlar yapılırken kullanılan isotonik sodyum klorür ve heparinin etkisi ortaya konmuştur (1). 2002 yılında yapılan eozinofil katyonik protein (ECP)'nin bronkoalveoler lavaj (BAL) ve serum düzeyi ile solunum fonksiyon testleri arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmada Uluslararası Astım Uzlaşı Raporu’na göre astım tanısı konan stabil astımlı 35 hasta dahil edilmiştir. Olgular BAL ECP değerlerine göre 2 μg/L’den düşük ve yüksek olarak 2 gruba ayrılarak, bu 2 grup karşılaştırılmıştır (grup 1: BAL ECP> 2 μg/L, grup 2: BAL ECP< 2 μg/L). FEV1 grup 1’de 2.1 ± 0.6 L, grup 2’de 2.5 ± 0.6 L olup gruplar arasında anlamlı fark saptanmıştır. BAL ECP ile korelasyon (FEF25-75, FEV1 daha düşük olduğu) bulunmuştur. BAL ECP astımdaki inflamasyonu yansıtmada serum ECP'ye göre daha duyarlı bir gösterge olduğu saptanmıştır (2). 2004 yılında yayınlanan bir diğer araştırmada ise astım olgularında çeşitli alerjilerin eozinofilik katyonik protein seviyesine etkileri ortaya konmuştur (3). Eozinofilik katyonik protein seviyeleri kullanılan ilaçlarla değişmekte olup budesonid kullanan hastalarda zafirlukast eklenmesi ile hem eosinofilik katyonik protein hem total antioksidan kapasitenin değişeceği ortaya konduğundan tedavi kullanan hastada tanı değeri düşüktür (4).
Serum amiloid A (SAA), CRP ve fibrinojeni içeren akut faz reaktanlarının astım ve rinitli hastalardaki kan konsantrasyonlarını belirlemeyi amaçlayan 2004 yılında yapılan bir çalışmada, sağlıklı kontrol grupla karşılaştırıldığında AR ve astım hastalarında CRP seviyeleri arasında anlamlı fark saptanmazken, SAA seviyesi hem astım hem rinitte yüksek bulunmuş ve SAA'nın inflamatuvar hava yolu hastalığında rolü olduğu savunulmuştur (5). 2006 yılında yayınlanan bir çalışmada, sistemik inflamasyon belirteci SAA'nın astımlı hastalarda hava yolu inflamasyonunu izlemek için kanda ve indüklenmiş balgamda SAA ölçülmüş, GINA 2005 kılavuzuna göre astım tanısı konan hastalarda SAA’nın astımda güvenilir bir inflamatuvar belirteç olarak kullanılabileceği savunulmuş ancak hava yollarında tedaviye yanıt vermeyen devam eden bir inflamasyonu mu yoksa sistemik bir inflamasyonu mu yansıttığı ileri çalışmalarla aydınlatılması gerektiği sonucuna varılmıştır (6).
2007 yılında yapılan çalışmada, astımı olan/olmayan mevsimsel alerjik rinit (MAR) hastaları ile alerjik olmayan kontroller arasında ve astımı olan ile olmayan AR hastalarında vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) ve reseptörü fetal karaciğer kinaz (Flk)-1 ekspresyonu karşılaştırılmıştır. Alerjik sensitizasyon DPT ile gösterilmiştir. Astım tanısı, GINA 2005 kılavuzuna göre öykü, fizik muayene ve laboratuvar bulgularına dayanılarak konulmuştur. AR hastalarında alerjik olmayan kontrollerle karşılaştırıldığında VEGF ve reseptörü Flk-1 artmış olduğu ve VEGF, astımı olan ve olmayan AR hastalarında benzer şekilde yükseldiği saptanmıştır. Sonuç olarak, astımı olan AR hastalarında Flk-1'in daha yüksek olmasına rağmen, astımı olan ve olmayan AR'de VEGF'de benzer bir artış, astımlı hastalarda hava yolu duvarında anjiyogenezin varlığının olası bir açıklaması olabileceği belirtilmiştir (7).
2008 yılında yayınla bir araştırmada astım olgularında lenfosit alt grupları ile RANTES ilişkisi konusundaki bulgular ortaya konulmuştur (8).
2012 yılında yapılmış olan çalışmada, hafif astım, persistan rinit ve astıma eşlik eden rinitte, ekshale edilen nefes kondensatında malondialdehit ve toplam protein ölçümü kullanarak alt hava yolu inflamasyonu araştırılmıştır. Çalışmaya hafif astımlılar, en az bir yıldır semptomatik olan persistan rinitli hastalar ve sağlıklı kontroller dahil edilmiştir. Astmatik semptomları olan ve pozitif bronşiyal provokasyonu olan rinit hastaları, persistan rinite eşlik eden astımı olan hastalar olarak gruplandırılmıştır. Ekshale edilen nefes kondensatında malondialdehit ve toplam protein seviyeleri ölçülmüş olup atopi ve nazal eozinofili ile ilişkili saptanmamıştır. Alt solunum yolu inflamasyonunun, hastalığa özgü bir süreç olmadığı ve hafif astımı veya riniti olan veya her iki hastalığın bir arada bulunduğu hastalarda ön koşul olmadığı savunulmuştur (9).
2012 yılında yapılan çalışmada, şiddetli persistan astım-AR, yeni tanı konmuş alerjik astım-AR ve AR hastalarında, oksidan ve antioksidan dengenin etkileşiminde etkili seruloplazmin oksidaz aktivitesindeki (COA) değişiklikler araştırılmştır. Tüm hastalar DPT, yüksek duyarlıklı C-reaktif protein (hs-CRP) ve COA ile değerlendirilmiştir. Sonuç olarak, hs-CRP ve COA düzeylerinin inflamasyonun göstergesi olabileceği ve özellikle astım hastaları olmak üzere alerjiye bağlı hastalıkları ortaya çıkarmada önemli olabileceği belirtilmiştir (10).
2020 yılında yapılan bir başka çalışmada ACOS hastalarında bu inflamatuar belirteçlerin seviyeleri ile pulmoner fonksiyonlar arasındaki ilişkiyi belirlemek için sisteinil lökotrienler (cys-LT'ler), prostaglandin D2 (PG-D2), prostaglandin E2 (PG-E2), interlökin 5 (IL-5) ve bir disintegrin ve metaloproteaz alanı (ADAM 33) seviyeleri incelenmiş ve PG-D2 seviyelerinin, astım ve ACOS hastalarında KOAH'ı ayırt etmek için değerli bir biyobelirteç olabileceği savunulmuştur (11).
2021 yılında paucigranülositik astımlı hastaların karakteristik özelliklerini belirlemek amaçlanmış ve Astım tanısı GINA 2021 kılavuzuna göre konulan hastalar eosinofilik, paucigranulositik, miks granülositik ve nötrofilik astım olarak gruplandırıldığında, paucigranülositik astımlı hastalarda indüklenmiş balgam makrofaj düzeyi anlamlı derecede yüksek bulunmuş. Ayrıca FEV1/FVC oranı paucigranülositik astımda diğer gruplara göre belirgin yüksek iken, FEV1 deki reversibilite daha düşük saptanmıtır. Bu bulgular eşliğinde FEV1/FVC oranı daha yüksek, FEV1 reversibilitesinde daha düşüklük olması ve balgamda makrofaj varlığının paucigranülositik astım tanısı koymakta destekleyici olduğu savunulmuştur (12).
2022 yayınlanan çalışmada, lökotrien metabolizmasında rol alan dolaşımdaki yağ asidi bağlayıcı protein4 (FABP4) molekülünün astım, astım şiddeti, periferik kandaki eozinofil ve nötrofil sayıları ile ilişkisi araştırılmış ve ağır astım için demografik ve klinik özellikler gibi potansiyel risk faktörleri değerlendirilmiştir. Astım tanısı, GINA kriterlerine göre karakteristik solunum semptomlarının varlığı ve doğrulanmış değişken ekspiratuar hava akımı obstrüksiyonuna bağlı olarak konulmuştur. FABP4 seviyelerinde kontrol grubu, ağır astım ve ağır olmayan astımlılar arasında anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Serum FABP4 seviyeleri ile eozinofil sayıları arasında korelasyon olmamasına rağmen, nötrofil sayıları arasında pozitif bir korelasyon gözlenmiştir. Sonuç olarak, dolaşımdaki FABP4 seviyeleri ile astım, astımın şiddeti veya periferik eozinofil sayısı arasında ilişki saptanmamıştır ancak nötrofilik astımı yansıtabileceği savunulmuştur (13).
2022 yılında sigara içen ve içmeyen yeni tanı astım hastalarında ekshale nefes kondensatı (EBC) örnekleri ile hava yolu infalmasyonu ölçmek amaçlanırken, IL-6, LTB4, LTD4 ve 8-izoprostan seviyeleri sistemik inflamasyon yanıtı değerlendirilmesi için kullanılmıştır. Hastalar astım tanısını GINA 2021 kılavuzu kriterlerine göre almıştır. Sonuç olarak hem sigara içen hem de içmeyen kişilerde astım tanısı anında kan ve EBC örneklerinde IL-6, LTB4, LTD4 ve 8-izoprostan düzeylerinin benzerliği, inflamatuar yolların her iki grupta da benzer olduğunu düşündürmektedir. Sigara içmeyen grupta 3 aylık ICS tedavisini takiben EBC örneklerinde 8-izoprostan düzeylerindeki önemli ölçüde daha büyük düşüş fenotipik farklılıkların varlığını göstermektedir. Sigara içen astım hastalarındaki 8-izoprostan düzeylerindeki değişikliklerin izlenmesinin, tedavi yönetimi ve astım baskılanması hakkında bilgi vererek yeni tedavilerin geliştirilmesine rehberlik etmeye yardımcı olabileceği şeklinde sonuca varılmıştır (14).
2022 yılında yayınlanan bir başka çalışmada farklı astım kontrol seviyelerine sahip astım hastalarında, sağlıklı deneklerle karşılaştırmalı olarak bazı oksidatif stres biyobelirteçlerinin düzeylerini ve antioksidan kapasiteyi değerlendirmeyi amaçlanmış ve ciddi oksidatif stres nedeni olan lipid ve protein oksidasyonun astımlı hastalar kontrollü bile olsa yüksek olabileceği saptanmıştır (15).
2022 yılında yapılan bir diğer çalışmada, inhale steroid ve uzun etkili beta agonist (ICS/LABA) tedavisi ile kontrol edilen sigarayı bırakmış astımlı hastalarda, indükte balgamda eozinofili ile solunum fonksiyonları arasındaki ilişkiyi araştırmak amaçlanmış ve çalışma ile indükte balgamda eozinofilisi olan ICS/LABA tedavisi alan, sigarayı bırakmış kontrollü astımlı hastaların yüksek FVC ve FEV1 düzeylerine sahip olduğu gözlenmiştir (16).
2023 yılında yapılan çalışmada, fenotipleme olmaksızın astım kontrolünün değerlendirilmesinde periostin, kalprotektin (CLP), S100A8, S100A9 protein biyobelirteçlerinin yeni tanı almış astım hastaları, kontrollü astım ve kontrolsüz astımı olan hastalar arasında ayrım yapmak için potansiyel biyobelirteçler olarak kullanılabilirliğini belirlemek amaçlanmıştır. Serum S100A9 ve periostin düzeyleri tüm astım hastalarında sağlıklı kontrollere göre anlamlı yüksek saptanmıştır. Periostin seviyeleri kontrolsüz astım hastalarında hem yeni tanı konmuş hem de kontrollü hastalara kıyasla daha yüksek saptanmıştır. S100A9 ve CLP düzeyleri, özellikle kontrolsüz vakalarda artış saptanmıştır fakat fenotipleme yapılmadan çalışılan astımlı hasta gruplarında periostin düzeylerinden üstün olmadığı vurgulanmıştır (17).
2023 yılında, 7 ketokolesterol (7-KC) ve kolestan-3β, 5a, 6β-triol (C-triol) ve lipid peroksidasyon ürünü olan malondialdehitin (MDA) plazma seviyelerinin alerjik astımlı hastalar ve sağlıklı kontroller üzerindeki rolü araştırılmış ve Plazma 7-KC, Plazma MDA ve C-triol seviyeleri sağlıklı kontrollere kıyasla astım hastalarında anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Sonuç olarak alerjik astım hastalarının yüksek plazma 7-KC ve C-triol seviyeleri, yüksek IgE seviyeleri ile korele olduğundan, bu oksisterollerin hastalığın önlenmesi, teşhisi ve tedavisi için yeni yaklaşımlara da yol açabileceği savunulmuştur (18).