Türk Toraks Derneği Sanal Astım Müzesi

DENEYSEL ARAŞTIRMALAR

Astım patogenezinin daha iyi anlaşılabilmesi amacı ile tasarlanan bu çalışmalarda genel olarak ovalbuminle duyarlanan astımlı hayvan modellerinde çeşitli bileşenlere karşı ortaya çıkan histopatolojik değişiklikler araştırılmıştır. Bunun yanında farklı tedavi seçeneklerinin deneysel astım modellerinde yarattığı değişiklikler de incelenmiştir. Bu kapsamda yapılan makalelerin yıllara göre dağılımı ve içeriği Tablo 1 ve Tablo 2’de gösterilmiştir.

KAYNAKLAR

Olmez D, et al. Histopathologic Changes in Two Mouse Models of Asthma. J Investig Allergol Clin Immunol 2009;19(2): 132-138 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19476017/
Yuksel H, et al. Role of vascular endothelial growth factor antagonism on airway remodeling in asthma. Ann Allergy Asthma Immunol.2013;110:150-155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23548522/
Işık S, Karaman M, Çilaker Micili S, Çağlayan-Sözmen Ş, Bağrıyanık HA, Arıkan-Ayyıldız Z, Uzuner N, Karaman Ö. Beneficial effects of ursodeoxycholic acid via inhibition of airway remodelling, apoptosis of airway epithelial cells, and Th2 immune response in murine model of chronic asthma. Allergol Immunopathol (Madr). 2017 Jul-Aug;45(4):339-349. doi: 10.1016/j.aller.2016.12.003. Epub 2017 Feb 28. PMID: 28256288. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28256288/
Arıkan-Ayyıldız Z, Karaman M, Özbal S, Bağrıyanık A, Yilmaz O, Karaman Ö, Uzuner N. Efficacy of parthenolide on lung histopathology in a murine model of asthma. Allergol Immunopathol (Madr). 2017 Jan-Feb;45(1):63-68. doi: 10.1016/j.aller.2016.06.005. Epub 2016 Oct 4. PMID: 27717727. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27717727/
Işık S, Karaman M, Micili SÇ, Çağlayan-Sözmen Ş, Bağrıyanık HA, Arıkan-Ayyıldız Z, Uzuner N, Karaman Ö. Sinomenine ameliorates the airway remodelling, apoptosis of airway epithelial cells, and Th2 immune response in a murine model of chronic asthma. Allergol Immunopathol (Madr). 2018 Jan-Feb;46(1):67-75. doi: 10.1016/j.aller.2017.05.004. Epub 2017 Aug 1. PMID: 28778746. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28778746/
Parlar A, Arslan SO. Thymoquinone exhibits anti-inflammatory, antioxidant, and immunomodulatory effects on allergic airway inflammation. Arch Clin Exp Med.2019;4(2):60-65. https://search.trdizin.gov.tr/tr/yayin/detay/319241/thymoquinone-exhibits-anti-inflammatory-antioxidant-and-immunomodulatory-effects-on-allergic-airway-inflammation
Cellat M, Kuzu M, İşler CT, Etyemez M, Dikmen N, Uyar A, Gökçek İ, Türk E, Güvenç M. Tyrosol improves ovalbumin (OVA)-induced asthma in rat model through prevention of airway inflammation. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2021 Oct;394(10):2061-2075. doi: 10.1007/s00210-021-02117-y. Epub 2021 Jul 21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34287677/
Akkoç T, et al. Airway Remodeling and Serum Total Immunoglobulin E (IgE) Levels in a Murine Model of Asthma. Journal of Asthma.2001 38:7:585-591 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11714081/
Ozdemir C, et al. CD4+ T cells from mice with intestinal immediate-type hypersensitivity induce airway hyperreactivity. Clinical and Experimental Allergy. 2007;37:1419–1426. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17883721/
Arıkan-Ayyıldız Z, Karaman M, Tuncel T, Kiray M, Bağrıyanık A, Yilmaz O, Uzuner N, Karaman O. Beneficial effects of arginase inhibition and inhaled L-arginine administration on airway histology in a murine model of chronic asthma. Allergol Immunopathol (Madr). 2014 Jul-Aug;42(4):316-23. doi: 10.1016/j.aller.2013.01.001. Epub 2013 Apr 8. PMID: 23578782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23578782/
Ogulur I, Gurhan G, Kombak FE, Filinte D, Barlan I, Akkoc T. Allogeneic pluripotent stem cells suppress airway inflammation in murine model of acute asthma. Int Immunopharmacol. 2014 Sep;22(1):31-40. doi: 10.1016/j.intimp.2014.06.011. Epub 2014 Jun 20. PMID: 24957687. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24957687/
Türkeli A, Yilmaz Ö, Karaman M, Kanik ET, Firinci F, İnan S, Yüksel H. Anti-VEGF treatment suppresses remodeling factors and restores epithelial barrier function through the E-cadherin/β-catenin signaling axis in experimental asthma models. Exp Ther Med. 2021 Jul;22(1):689. doi: 10.3892/etm.2021.10121. Epub 2021 Apr 29. PMID: 33986854; PMCID: PMC8112133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33986854/
Özkan M, Eskiocak YC, Wingender G. Macrophage and dendritic cell subset composition can distinguish endotypes in adjuvant-induced asthma mouse models. PLoS One. 2021 Jun 1;16(6):e0250533. doi: 10.1371/journal.pone.0250533. PMID: 34061861; PMCID: PMC8168852. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34061861/

Yıl	Yazarlar	Merkez sayısı	Etkisi Araştırılan Bileşen	Bulgular
2009	Olmez D ve ark. (1)	Tek merkez	Nebulizasyon veya intranazal ovalbumin	Bazal membran, epitel ve subepitelyal düz kas tabakası kalınlıkları ile mast ve goblet hücre sayıları nebulizasyon grubunda kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek saptanmıştır. Mast hücre sayıları dışında, bu parametreler de intranazal grupta kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. İntranazal ve nebulizasyon grubu karşılaştırıldığında, birinci grupta goblet hücre sayıları ve ikinci grupta mast hücreleri önemli ölçüde daha yüksek saptanmıştır. Her iki model de intranazal gruptaki mast hücre sayıları dışında astımın tüm yapısal parametrelerini benzer olduğu gösterilmiştir ve bir protokolün diğerine üstün olduğuna dair yeterli kanıt sağlamadığı bildirilmiştir.
2013	Yuksel H ve ark. (2)	Tek merkez	Bevacizumab	Anti-VEGF ile tedavi, tedavi edilmemiş astımlı farelerle karşılaştırıldığında epitelyal, subepitelyal kas ve bazal membran kalınlığında anlamlı azalmaya neden olduğu gösterilmiştir. Goblet ve mast hücre sayıları, anti-VEGF ile tedavi edilen farelerde, tedavi görmeyen farelere göre önemli ölçüde daha düşük saptanmıştır. Deksametazon tedavisi goblet hücre sayısı dışında tüm histomorfolojik belirteçlerde iyileşme ile sonuçlanmıştır. Deksametazon ve anti-VEGF'nin epitelyal ve bazal membran kalınlığı ile mast ve goblet hücre sayıları üzerindeki etkileri farklı saptanmamış, ancak subepitelyal kas tabakası ilkinde daha ince bulunmuştur.
2016	Işık S. ve ark. (3)	Tek merkez, farklı bölümler	Ursodeoksikolik asitin (UDKA)	Plasebo kontrollü olan çalışmada farklı dozlarda UDKA uygulamaları sonrası 150 mg/kg UDKA uygulanmasının epitel kalınlığı, subepitelyal düz kas kalınlığı, goblet ve mast hücre sayıları üzerinde etkisinin plaseboya kıyasla en yüksek değişikliği ortaya çıkardığı gösterilmiştir. Bunun yanında Th2 ilişkili tüm sitokin düzeylerinde UDKA uygulanması sonrası belirgin düşüş izlenmiştir.
2017	Arıkan-Ayyıldız Z. ve ark. (4)	Tek merkez, farklı bölümler	Partenolid (Tanacetum parthenium içeriğindeki)	Partenolidin plaseboya kıyaslandığından bazı histolojik parametrelerde düzelme sağladığı ancak deksametazona kıyasla etkisiz olduğu izlenmiştir. Ayrıca deksametazon tedavisine partenolid eklenmesinin de tek başına tedaviye kıyasla ek katkı sağlamadığı izlenmiştir.
2018	Işık S ve ark. (5)	Tek merkez, farklı bölümler	Sinomenin (Sinomenium acutum içeriğindeki)	100 mg/kg dozda uygulanan sinomeninin plaseboya kıyasla tüm histopatolojik parametrelerde anlamlı etkisi olduğu izlenmiştir. Ayrıca serum ve bronkoalveolar sıvıda incelenen IL-4, IL-5, IL-13 ve NO düzeylerinin, sinomenin alan grupta plaseboya kıyasla belirgin olarak düşük olduğu izlenmiştir.
2019	Parlar A. ve ark. (6)	Çok merkezli	Timokinon (Çörek otu yağı içeriğindeki)	timokinon uygulanmasının farelerde TNF-a düzeylerinde anlamlı düşüş sağladığı ayrıca akciğer dokularındaki serbest radikal oluşumunun bir göstergesi olan malondialdehit düzeylerini de azalttığı gösterilmiştir. Bulguların timokinonun immünomodülatör, antienflamatuar ve antioksidan etkileri nedeniyle astım patofizyolojisinde yararlı olabileceği belirtilmiştir.
2021	Cellat M. (7)	Çok merkezli	Tirozol	Tirozol uygulanan grupta serum, kan, bronkoalveolar lavaj sıvısı ve akciğer biyopsisinde tirozole bağlı antioksidan ve antiinflamatuvar etkinlik tespit edilmiş ve akciğer doku yapısının korunduğu tespit edilmiştir.

Yıl	Yazarlar	Merkez sayısı	Amaç	Bulgular
2001	Akkoç T ve ark. (8)	Tek merkezli	Allerjen kaynaklı hava yolu inflamasyonu, epitelyal fenotipik değişiklikler ve total immünoglobulin E (IgE) seviyelerinin bir murin modeli ile açıklanması	Hava yolu epitelinin bazal membranında fibrozis, peribronşiyal ve perivasküler bölgelerde inflamatuar hücre infiltrasyonu ve goblet hücresi hiperplazisi gösterilmiştir. Ayrıca total IgE düzeylerinin anlamlı olarak arttığı saptanmıştır.
2007	Ozdemir C ve ark. (9)	Tek merkezli	Gıda alerjenine karşı bağırsaklarda ani aşırı duyarlılık reaksiyonları gösteren farelerden alınan CD4+ T hücrelerinin deneysel astımın gelişiminde rol oynayıp oynamadığını analiz etmek	OVA'ya özgü IgE antikor seviyelerinin en yüksek seviyeleri, OVA'ya duyarlı hale getirilmiş ve OVA'ya maruz bırakılmış farelerde saptanmıştır. Alt bağırsak kanalı boyunca belirgin bir eozinofil infiltrasyonu gözlenmiş ve goblet hücre sayısı ve goblet hücre alanı önemli ölçüde artmıştır. Villus/kript oranı kontrollerle karşılaştırıldığında azalmıştır. CD4+ T hücrelerinin, OVA ile duyarlılaştırılmış ve OVA ile karşı karşıya bırakılan farelerin mezenterik lenf düğümlerinden transferi, OVA ile karşı karşıya kalan alıcılarda hava yolu hiperreaktivitesini ve eozinofilik hava yolu enflamasyonunu tetiklediği, ancak PBS ile tetiklemediği gösterilmiştir.
2014	Arıkan-Ayyıldız Z ve ark. (10)	Çok merkezli	Plasebo kontrollü olan çalışmada arginin ve arginaz inhibitörlerinin astımlı dokularda neden olduğu histolojik değişikliklerin incelenmesi amaçlanmıştır.	L-arginaz uygulanmasının budesonide benzer etkiler histolojik değişikliklere neden olduğu, arginaz inhibitörleri ile de budesonide kısmi benzer değişiklikler izlendiği belirtilmiştir. Kombine tedavinin ise ek katkısı izlenmemiştir.
2014	Ogulur I ve ark. (11)	Tek merkezli	Embryonik kök hücre ve programlanmış pluripotent kök hücrelerin allojenik naklinin akut astımlı murin modelinde gerçekleştireceği histopatoloik ve immunmodulatuvar etkilerinin araştırılması hedeflenmiştir	Embryonik kök hücre ve programlanmış pluripotent kök hücrelerin kontrol grubuyla kıyasla ovalbumin duyarlanmış farelerde akciğerlere daha yüksek oranda göç ettiği izlenmiştir. Epitel, düz kas ve bazal membran kalınlığı ve goblet hiperplazisinin pluripotent kök hücreler tarafından tüm havayollarında belirgin oranda baskılandığı ayrıca bu grupta Treg subsetlerinin arttığı bulunmuştur.
2021	Türkeli A ve ark. (12)	Çok merkezli	Mürin astım modelinde anti-VEGF, anti-TNF ve steroid tedavilerinin büyüme faktörü ve E-cadherin/β-catenin ekspresyonu üzerindeki etkileri incelenmiştir.	Anti-VEGF ve anti-TNF tedavilerinin büyüme faktörlerini steroide benzer şekilde düşürdüğü izlenmiştir. Özellikle anti-VEGF tedavi grubunda epitel bariyer bütünlüğünün daha yüksek oranda restore edildiği gösterilmiştir.
2021	Özkan M ve ark. (13)	Çok merkezli	Eozinofilik ve nötrofilik astım mürin modellerinin karşılaştırılmasının amaçlanmıştır.	Eozinofilik astımda interstisyel makrofaj ve myeloid dendritik hücre birikimi izlenirken, nötrofilik astım modelinde ise plazmasitoid dentritik hücre, makrofaj ve GL7+ aktive B hücre dominansı izlenmiştir. Elde edilen sonuçların astımın farklı endootiplerinin patofizyolojisinin farklılıklarının gösterilmesine katıda bulunmuş ve endotiplendirme amacıyla biyobelirteç gelişimi için yol gösterici olmuştur.

KAYNAKLAR

Tablo 1. Çeşitli bileşenlerin astımlı hayvan modellerindeki etkilerini inceleyen çalışmalar.

Tablo 2. Diğer astımlı hayvan deneyleri.